Za razumevanje bezbedne primene lekova u periodu dojenja veoma je značajno poznavati farmakokinetičke faktore koji utiču na prelazak leka u mleko.
Faktori koji utiču na koncentraciju leka u mleku:
1. Stepen vezivanja za proteine plazme. Veći stepen vezivanja za proteine plazme rezultuje nižim koncentracijama slobodne (nevezane) frakcije leka i posledično manjim obimom prelaska leka u mleko. Na primer, varfarin ima veoma niske koncentracije u izlučenom mleku zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme.
2. Volumen raspodele leka. Veći volumen raspodele, tj. brza i obimna tkivna raspodela, rezultuje nižim koncentracijama lekova u krvi i manjim stepenom izlučivanja leka mlekom.
3. Poluvreme eliminacije. Lekovi kratkog poluvremena eliminacije se kraće zadržavaju u krvi dojilje i zato imaju manju mogućnost prelaska u mleko nego lekovi dugog poluvremena eliminacije.
4. Liposolubilnost leka. Visok sadržaj lipida u mleku pospešuje prolazak liposolubilnih lekova u mleko.
5. Molekulska masa leka. Lekovi manje molekulske mase (<500 Da) lakše se izlučuju mlekom, dok veliki molekuli, kao što su heparin i najveći broj bioloških lekova (npr. monoklonska antitela), ne prolaze u mleko.
6. Stepen jonizacije leka. Usled niže pH vrednosti mleka (pH 6,8–7,2) u odnosu na plazmu (pH 7,4), favorizovan je prelazak lekova sa alkalnim karakteristikama (viša vrednost pKa >7,0) zbog nižeg stepena jonizacije.
Procena izloženosti leku
Jedan od parametara za procenu izloženosti dojenog deteta leku predstavlja odnos koncentracije leka u izlučenom mleku i plazmi dojilje (M/P) izmeren u istom vremenu. Ako je vrednost M/P odnosa <1, smatra se da je prelazak leka u mleko nizak. Vrednost M/P >1 ne mora značiti i da je doza leka koju dojeno dete primi velika, jer visoka vrednost M/P odnosa može biti posledica veoma niskih koncentracija leka u plazmi dojilje (npr. ng/L), dok je ukupna doza kojoj je dojeno dete izloženo mala. Zato je uveden pouzdaniji parametar — relativna doza kojoj je dojeno dete izloženo (relative infant dose — RID) i koja se može izračunati uz pomoć formule:
Doza dojenog deteta se izračunava množenjem izmerene (prosečne) koncentracije u izlučenom mleku i zapremine izlučenog mleka za dojenje (pretpostavlja se da je dnevni unos mleka 150 mL/kg). Vrednost RID <10% smatra se prihvatljivom za zdravo dojeno dete, dok vrednosti veće od 25% mogu da ispolje terapijski efekat na odojče ako se lek resorbuje iz njegovog gastrointestinalnog trakta. Rezultati istraživanja pokazuju da 90% lekova ima RID <10%, a samo 3% lekova koji se koriste u savremenoj farmakoterapiji ima RID >25%.
Procena rizika od pojave neželjenih efekata lekova na dojeno dete
Ako je dojeno dete u manjem ili većem stepenu izloženo leku, prilikom procene bezbednosti primene leka treba razmotriti sledeće faktore:
1. Vreme primene leka. Dojeno dete se najmanje izlaže leku kada se podoj planira neposredno pre primene leka, jer su tada i koncentracije u plazmi dojilje najniže. Ovaj princip ima praktičnu primenu za lekove sa kratkim poluvremenom eliminacije.
2. Uzrast dojenog deteta. Rezultati istraživanja ukazuju na to da se najveći broj neželjenih efekata ispoljava na novorođenče uzrasta do dva meseca, a najmanji broj kod odojčadi starijih od šest meseci. Mogućnost novorođenčeta za eliminaciju leka iznosi svega jednu trećinu mogućnosti odojčeta uzrasta osam meseci. Osim toga, prevremeno rođena deca su osetljivija na neželjena dejstva lekova nego deca rođena u terminu.
3. Zapremina unetog majčinog mleka. Uobičajena zapremina unetog majčinog mleka iznosi 150 mL/kg dnevno, ali postoje i odstupanja koja zavise od učestalosti dojenja i moguće dohrane.
4. Sistemska raspoloživost leka kod dojenog deteta. Prisustvo leka u izlučenom mleku ne dovodi nužno i do značajne izloženosti dojenog deteta leku, jer zavisi od resorpcije leka iz gastrointestinalnog trakta deteta.
